未来淋巴瘤治疗的关键性问题

(1)能否发现新的可治疗的基因异常?

马军介绍：2000年，通过基因表达分析将DLBCL分成预后有显著差异的GCB型和ABC型;2003年，通过基因表达分析针对ABC亚型不同通路的异常给予相应的治疗;2015年，我国研究者应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X、抑癌基因(TP53和MGA)、JAK-STAT-信号通路分子(STAT3和STAT5B)和表观修饰因子(MLL2、ARID1A)、EP300和ASXL3);2015年，国外研究者应用外显子和全基因组DNA测序和RNA测序对40例皮肤T细胞淋巴瘤进行分析，发现17个基因的突变与皮肤T细胞淋巴瘤的发病相关。

(2)如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化?

细胞、基因/基因组变异的异质性表现在个体间异质性、瘤灶内异质性、瘤灶间异质性、转移灶内异质性，造成肿瘤的转归不同。有研究显示，分子异质性较强的患者相对容易复发。时间的异质性带来了肿瘤细胞异质性的树干树枝树叶假说，非常复杂，也使得攻克肿瘤非常困难。

(3)恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗

迄今，FDA已批准了4个免疫检查点抑制剂：ipilimumab(抗CTLA-4)、nivolumab(抗PD-1)、pembrolizumab(抗PD-1)和atezolizumab(抗PD-L1)，带来了超越传统治疗的疗效，延长了复发和生存时间。Pembrolizumab治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤(HD)两年，临床观察发现，CR率21%，PR率45%，ORR 66%;nivolumab治疗抗CD30～PBSCT复发/难治HD，CR率26%，PR率66%，2年OS率87%，2年PFS率85%。应开展“单药vs.单药”、“单药vs.联合治疗”的新的临床研究，积极探索最大化的总体获益。

(4)是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤?

现在还没有办法，还有待于将来的基因分析技术的发展。

耐药再耐药的无穷循环?肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一。分子靶向药物的关键问题是靶抗原的选择，需要满足以下几个条件：①特异性，仅在肿瘤细胞中表达;②表达稳定均一、不产生分泌型抗原;③参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节;④结合后不会出现明显的脱落。

(5) 微环境：可能的突破口

肿瘤微环境中包括三大特征：免疫细胞、器官特异、血管生成，以后是否会出现抗血管生成治疗?免疫治疗：不仅仅是PD1和PDL-1?