如何治疗新诊断的年轻高危DLBCL

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种高度异质性的恶性肿瘤。目前利妥昔单抗联合CHOP样方案的免疫化疗可使70%~85%的国际预后指数(IPI)评分低危患者获得长期生存及临床治愈;而对于IPI≥3分或一些特殊类型的高危DLBCL患者，R-CHOP方案治疗后患者的5年总体生存(OS)率远低于50%。因而对于初治的DLBCL患者，应采用预后分层治疗策略。对于年轻的中高危/极高危患者，给予剂量和(或)密度增强的免疫化疗方案可改善疗效;一线自体造血干细胞移植(ASCT)可能进一步提高高危患者的无病生存率。

本文将通过解析1例年轻高危的DLBCL患者的诊疗过程，阐述笔者对初治年轻高危DLBCL患者的治疗理念及经验，供血液学和肿瘤学临床医师借鉴。

患者，女，26岁，因"齿龈出血3个月，间断发热2个月"于2012年11月入住我院。入院前3个月(妊娠9个月)因反复齿龈渗血查血常规示PLT 31 × 109/L，予输注血小板后行剖宫产术。术后1个月出现反复发热，最高体温39 ℃，伴明显盗汗，抗生素治疗无效，复查血常规出现全血细胞减少。入院查体：体能状态ECOG评分为2分，右乳多发包块，质硬，无触痛。行骨髓穿刺及活检，病理学检查示DLBCL侵犯骨髓。右乳包块穿刺病理学检查示DLBCL，非生发中心(non-GCB)来源;免疫组化：MYC 40%(+)、BCL-2(-)、P53部分(+)、Ki-67> 80%。PET-CT示：全身多发肿大淋巴结伴放射性摄取增高，多处结外(乳腺、心包、肝、胆、肾上腺、腹膜、子宫、阴道、会阴和多处骨骼)侵犯。LDH 842 U/L，β2微球蛋白2.32 mg/L。明确诊断为DLBCL (non-GCB来源)Ⅳ期B，年龄调整的IPI (aaIPI)评分为3分。

诊断后给予R-EPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺)方案化疗，1个疗程后行腰椎穿刺，脑脊液行流式细胞术检查见淋巴细胞7 105个/ml，占有核细胞96%，表型未见异常，行颅脑MRI未见异常，考虑患者中枢神经系统(CNS )侵犯不除外。3个疗程后复查PET-CT示：子宫颈见放射性浓聚，标准化摄取值(SUV)为5.3 (Deauville评分4分)，但CT影像无肿物及局部组织增厚;骨髓病理形态学及免疫组化、流式细胞术检查均未见淋巴瘤细胞，评价疗效为非常好的部分缓解(VGPR)。给予第4个疗程R-EPOCH方案化疗后，第5个疗程予以R-MA(甲氨蝶呤1500 mg/m2+阿糖胞苷2 000 mg/m2，每12 h×4)方案化疗联合rhG-CSF动员采集自体外周血干细胞。移植前PET-CT评估疗效为完全缓解(CR)。于2013年4月行TBI+CTX+Ara-C+R(全身放疗+环磷酰胺+阿糖胞苷+利妥昔单抗)预处理的外周血ASCT。整个治疗周期共应用利妥昔单抗8次，行腰椎穿刺鞘注8次，后续脑脊液检查未见异常。移植后2个月行PET-CT及骨髓微小残留病检查，疗效评价为CR。之后未行维持治疗，至2016年6月疾病持续缓解43个月。

笔者就在本例患者的诊疗过程中我们的思考与选择解析如下：

一、患者的预后评估

1.IPI系统：

有关DLBCL的预后评估体系，目前临床上最通用仍然是经典的IPI或aaIPI。本例患者为<60岁的年轻患者，适用于aaIPI预后评估体系。患者的aaIPI评分为3分(分期Ⅳ期，LDH升高，ECOG评分2分)，为高危组。按照适用于利妥昔单抗治疗的改良IPI (R-IPI)积分系统评估，该患者存在R-IPI积分系统的4个不良预后因素，评分为4分，仍为高危患者。以aaIPI评分或R-IPI评分作为DLBCL分层治疗依据选择治疗方案，临床研究结果仍存在差异。为了更好地对患者进行分层，NCCN基于7所癌症中心1650例初治DLBCL患者回顾性数据分析，制订了NCCN-IPI评分系统。该评分系统通过进一步细化年龄、LDH分组和限定结外受累部位，更好地区分了利妥昔单抗时代的不同预后危险组，相对于传统IPI评分，NCCN-IPI高危组患者5年OS率仅为33%，显著低于IPI高危组的54%，这一预后评分标准或许能够更好地指导后续临床研究中患者的分层。按照NCCN-IPI评分，这例患者的评分为5分，属于预后差的高危组患者。因此，这例患者无论用那一个预后评分体系评估均为预后差的高危患者。

2.影响DLBCL患者预后的生物学标志：

随着对疾病病理机制研究的深入，细胞起源以及遗传学异常等生物学标志对DLBCL预后的影响越来越引起人们的关注。在CHOP方案治疗时代，生发中心B细胞(GCB)来源的DLBCL患者预后显著优于活化B细胞及介于两者之间的中间型，而后两者预后差异不明显，统称为non-GCB型。利妥昔单抗联合化疗显著改善了B细胞淋巴瘤的疗效，但在R-CHOP方案治疗时代，non-GCB型DLBCL的预后仍明显差于GCB型。近年的研究发现，高增殖活性(Ki-67≥80%)、Bcl-2与c-Myc高表达、p53缺失或突变、CD5+、EBV+等均对DLBCL患者预后有不同程度的影响。其中在MYC重排的基础上同时存在BCL2/IgH重排和(或)BCL6/IgH重排的双打击和三打击淋巴瘤(DHL和THL)被认为是预后最差的一种类型，采用R-CHOP方案治疗，患者的中位OS期不足1年。在2016年更新的WHO分类中，DHL和THL被正式命名为伴有MYC及BCL2和(或) BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤，成为一个独立亚型。通过FISH检测，本例患者除外了DHL，但存在Ki-67≥80%、c-Myc表达(FISH检测显示为myc基因扩增)及p53突变等预后不良相关生物学标志。

3.影响DLBCL患者预后的其他因素：

其他影响因素主要为特殊的组织类型和特殊的发病/受侵部位。既往的研究提示肿瘤细胞母细胞样或间变样改变、血管内DLBCL、浆母细胞型DLBCL、原发渗出性DLBCL及转化型DLBCL等特殊病理类型DLBCL预后较差。无论是在传统CHOP样化疗时代，还是现代免疫化疗时代，一些特殊部位如CNS、性腺生殖器、乳腺、肾上腺及骨髓等原发或受侵犯者较淋巴结或胃肠道DLBCL预后较差，其中尤以CNS原发或受侵犯对预后影响最为明显。影像学检查提示本例患者乳腺、肾上腺及生殖器广泛受累，骨髓检测证明患者骨髓明显受累达白血病期(瘤细胞比例>25%)，而且在治疗过程中拟诊断CNS受侵。

通过上述分析，本例为临床各种IPI评分高危、存在不良预后生物学标志以及特殊组织器官受累的真正高危DLBCL患者。

二、患者治疗方案的选择

针对年仅26岁、刚刚生育孩子的本例高危DLBCL患者，如何为她选择一个最合适的治疗方案?

我们在每天的临床工作中，为患者制定合适的治疗方案需要综合考虑四方面的因素：①疾病本身的因素，如淋巴瘤的病理组织类型、临床分期与肿瘤负荷、各种预后因素等;②患者本身的因素，如年龄、体能及精神状态、合并症/伴随疾病、依从性等;③患者的经济和社会因素，如家庭状况、经济条件、对疾病的认识及与医护的理解、配合等;④医生本身及医院的因素，如对疾病的认知深度、诊治经验、药物可及性及医院的条件等。

针对本例患者，我们的思考和选择解析如下：

1.治疗目标及总体治疗策略：DLBCL是一个潜在可治愈性肿瘤，临床上只要患者条件允许应尽可能以治愈为目标，尤其是年轻患者更应如此。经过与患者及其亲属交流沟通，我们分析这例患者虽然肿瘤本身存在各种高危不良预后因素，但也存在有不少有利因素：如患者相当年轻、没有明显合并症及伴随疾病、依从性好;患者家庭经济情况良好，能够很好理解和配合医护的诊疗;我们中心在高危DLBCL等淋巴肿瘤的诊治方面积累了丰富的经验，经过我们中心规范治疗的年轻高危DLBCL患者的5年无进展生存(PFS)率达到65%以上。因此，我们为该例患者确定的治疗目标是60%以上机会治愈。治疗的总体策略：剂量强度增加的免疫化疗诱导缓解后行一线ASCT强化巩固治疗，同时进行CNS侵犯的预防/治疗。

2.诱导方案的选择：虽然R-CHOP方案可以使70%以上预后良好的DLBCL获得治愈，但真正高危患者的长期生存率低于40%。按照基于现有循证医学依据制订的DLBCL治疗指南，给患者选择R-CHOP方案虽然无误，但肯定不是最佳方案。

虽然尚缺乏大系列的增强剂量免疫化疗与标准剂量R-CHOP21方案的前瞻性随机对照研究结果，但已有多个研究尝试应用剂量和(或)密度增强的免疫化疗，明显提高了年轻中高危DLBCL患者的长期生存。Gang等对159例DLBCL患者的研究结果显示，RCHOEP14相比RCHOP14方案能显著延长年轻、aaIPI评分>1分DLBCL患者的4年PFS率(70%对58% ，P=0.020)和OS率(75%对62%，P=0.040)。其他学者的一些Ⅱ期临床试验结果也证实，采用剂量增强的化疗方案如R-DA-EPOCH、R-ACVBP、R-HyperCVAD/MA能够改善年轻、aaIPI评分2~3分患者的预后。因此，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南中推荐[，对于年轻、aaIPI>1分的DLBCL患者，一线治疗应首先选择临床试验，而中国DLBCL诊断治疗指南则推荐采用利妥昔单抗联合强化疗。我们在前期一个小样本研究中发现，应用R-DA-EPOCH或R-HyperCVAD/MA方案诱导治疗(部分患者一线ASCT巩固治疗)30例年轻高危DLBCL患者的5年OS率达70%。因此，我们为这例患者选择了R-DA-EPOCH方案进行诱导缓解，3个疗程后进行中期PET-CT评估，虽然总体疗效评估为VGPR，但实际上该患者仅子宫颈局部存在轻度高代谢(SUV为5.3)，而CT影像未见肿物和局部组织增厚，按照非PET-CT方法疗效评估为CR或未证实的CR(CRu)，显示治疗反应良好。因此，我们决定继续予以1个疗程EPOCH方案治疗后进行外周血干细胞动员采集。

3.ASCT的考虑与选择：早在1990年代中期，ASCT在复发/难治侵袭性淋巴瘤解救治疗中的地位和作用就得到确定。在利妥昔单抗前时代，GOELAMS072研究证实，一线ASCT能够改善中高危/高危组侵袭性NHL患者的EFS和OS。进入利妥昔单抗的免疫化疗时代，一线ASCT在DLBCL治疗中的地位一直存在争议。目前，已有4项研究对比了免疫化疗或免疫化疗后联合一线ASCT治疗DLBCL的结果：有2项研究结果显示一线ASCT能够改善中高危及高危组DLBCL患者的PFS，SWOG9704研究证实标准的CHOP方案联合或不联合利妥昔单抗诱导治疗后一线ASCT能够使IPI高危组患者OS获益;另外2项研究则未显示一线ASCT相比剂量/密度增强的免疫化疗获得生存优势。因而在目前的免疫化疗时代，一线ASCT治疗DLBCL的地位尚存在争议，特别是接受增强的免疫化疗诱导治疗的患者。基于这些研究结果，ESMO和NCCN指南中均推荐，一线ASCT可选择性地应用于高危组患者。

本例属于真正预后很差的高危患者。我们认为该例患者需要进行ASCT强化巩固治疗以降低复发率，提高长期生存治愈的概率。在预处理方案选择上，虽然BEAM方案是淋巴瘤ASCT的经典预处理方案，既往的研究也未显示含TBI的预处理方案优于BEAM，但考虑目前国内没有合法渠道购买马法兰，而且该例患者有CNS侵犯，结合我们以往ASCT治疗成人急性淋巴细胞白血病的经验，我们为患者选择了标准TBI+CTX联合大剂量Ara-C的高强度预处理方案。最近，我中心回顾性分析了2011年1月至2015年9月采用增强剂量免疫化疗联合一线ASCT治疗具有高危不良预后因素(至少存在以下不良因素之一：aaIPI评分≥2分，双表达或DHL，3~4个疗程后疗效评价未达CR)的32例DLBCL患者，中位随访23个月，2年PFS率为93%，2年OS率为88%(资料待发表)。这些结果证明我们治疗策略的正确和成功。

4. CNS侵犯的预防与治疗：DLBCL发生CNS侵犯的总体概率为5%左右，但存在以下这些因素可以使CNS侵犯的发生率明显增加，包括：发生部位在副鼻窦、性腺、乳腺、椎旁及肾上腺，IPI评分≥3或存在≥2处结外受累、LDH增高、骨髓侵犯以及DHL，而且高危因素越多发生率越高，≥3项高危因素的患者CNS受累发生率高达15%~30%。因此，近年的NCCN及ESMO指南均建议对具有发生CNS侵犯高危因素的患者进行预防性鞘内注射治疗。本例患者存在多个发生CNS侵犯的高危因素，包括IPI评分为4分及≥2处结外受累、LDH增高、骨髓侵犯、乳腺及肾上腺受累等，诱导治疗后第1次脑脊液检查提示可疑CNS侵犯。因而在整个治疗过程中我们给予了患者8次腰椎穿刺鞘内注射治疗，并于干细胞动员前予以包含大剂量甲氨蝶呤联合阿糖胞苷的化疗，在ASCT预处理中我们选择了含TBI及大剂量Ara-C的方案，以兼顾CNS的预防和治疗。

综上，DLBCL是一种异质性很高的肿瘤。因此，面对一个初诊的DLBCL患者，首先强调现代血液病病理的精确诊断，进行准确的预后评估，在精准预后评估的基础上，综合患者本身的因素、经济和社会状况以及医师的诊治经验和医院条件，结合循证医学依据为患者确定治疗目标和治疗策略，选择适合的方案进行治疗。对于年轻中高危/高危的患者，剂量和(或)密度增强的免疫化疗可以提高患者的近、远期疗效，一线ASCT可能进一步提高高危患者的生存。在治疗中应及时进行疗效的评估，必要时需要根据患者的治疗反应调整治疗策略。对于具有发生CNS侵犯高危因素的患者，应注意CNS侵犯的预防和治疗。通过这样的预后分层整体治疗将可显著提高DLBCL的治愈率。