再认识原发性中枢神经系统淋巴瘤

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是指原发于中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的淋巴瘤，属于结外非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma，NHL)，以往认为本病及其罕见，发病率占中枢神经系统肿瘤的1%~3%，在NHL中不足1%。

随着HIV的流行和免疫抑制剂的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，而且免疫功能正常人群的发病率也快速上升，尤以男性为著。近30年来本病的发病率增长速度已经超过脑肢质瘤，其增长速度无论在任何年龄组都居颅内各肿瘤之首，甚至超过NHL的总体发病率。1974年PCNSL与肢质母细胞瘤的发病率之比为1:250，1980年升至1:36，1990年达1:6。美国国立肿瘤研究所的流行病学调查研究显示，PCNSL的发病率30年内增长了20倍，1973发病率为0.025/10万，1991年增至0.3/10万，2000年达到0.5/10万，其中75岁以上患者人数增长最快。与之形成鲜明对比的是，国内绝大多数医疗机构对此病仍很陌生，术前误诊率高，而且缺乏正确的诊断方法和治疗措施。因此必须以发展的眼光看待PCNSL，对其重新定位，才能进一步提高PCNSL的临床诊治水平。

一、临床特征

由于PCNSL与免疫系统功能密切相关，因此不同人群中的发病特点也有所区别。在非免疫缺陷患者中，男、女比例为3:2，确诊时的平均年龄为50岁，我们此前报道的一组病例平均发病年龄为53.4±15.9。而免疫缺陷患者的男、女比例为10:1，确诊时的平均年龄为30岁。多数免疫功能正常的PCNSL患者为单一病灶，多病灶者约占20%~40%，而几乎所有罹患PCNSL的AIDS患者都是多发病灶。PCNSL可发生在CNS的任何部位，但以幕上者居多。常见发病部位为大脑半球、基底节和胼胝体，也有部分病灶位于脑表面者。

但是在临床实际工作中，免疫正常患者颅内多发病灶并不少见，海军总医院的PCNSL病例中免疫正常患者的多发病灶比例达到46.6%，首先这与本单位患者来源的特殊性有一定关系。海军总医院每年通过立体定向活检确诊的脑肿瘤患者1000余例，其中PCNSL占15%~20%，其中多发病灶的患者人数占较大比例，这可能是本组病例中多发病灶比例高的原因，但同时也提示免疫功能正常PCNSL患者中多发病灶的情况并非少见，因此临床上并不能以病灶的单发或多发作为PCNSL诊断的指标之一。

PCNSL的临床表现也有一定特点，除了颅内占位性病变常见的颅内压增高及相应脑区受肿瘤侵犯出现的定位体征之外，神经认知功能障碍发病率较高，可高达83%，常见的症状包括嗜睡、乏力、记忆力减退、反应迟钝等，这主要是因为PCNSL病灶多位于胼胝体和额叶深部，此部位的病变容易引起精神症状。另外，由于PCNSL病程较短，因此临床上若患者一旦出现症状，则发展迅速。因此，临床上对于出现非特异性神经系统症状，影像学发现颅内占位性病变的病例，应当想到PCNSL的可能。

二、影像学特征

CT和MRI检查是PCNSL最常用的检查方式。CT平扫表现为高或等密度病灶，增强扫描病变为中或高度强化，周围有明显水肿带。MRI在PCNSL的诊断方面有重要价值。T，像表现为等或低信号，T2为低信号、等信号、混杂信号或均匀性高信号，但是信号强度通常低于脑灰质。增强MRI扫描多数表现为均匀一致的强化，由于病灶边界不清，因此呈现为弥漫性增强，被称为云彩样表现。若病灶发生出血或坏死，可表现为环形增强，沿瘤周的线性增强常强烈提示为PCNSL。

此外，MRI增强扫描时会出现“缺口征”、“尖角征”、“握雪团征”等特征性表现，有助于PCNSL的诊断，产生这些影像学特征主要是在肿瘤“嗜血管性”浸润生长过程中，由于周围组织结构的异质性以及血管阻挡等原因造成肿瘤生长的非均一性所致。由于PCNSL富含肿瘤细胞，限制了水分子的弥散，因而在弥散加权成像(diffusion weighted image，DWI)上表现为高信号，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)为低信号。磁共振波谱(MR spectroscopy，MRS)上PCNSL常表现为脂质峰增高，Cho/Cr比值亦高。但是由于NHL具有多中心发生、跳跃式转移的特性，因此CT和MRI阴性并不能完全排除PCNSL。

PET在PCNSL诊断和病情监测方面有重要作用。对于首次确诊的PCNSL病例，需行全身PET检查，以排除外周淋巴瘤可能。PCNSL在18F氟代脱氧葡萄糖(18Ffluorodeoxy glueose，FDG)-PET和蛋氨酸(Methionine，MET)-PET上表现为高代谢以及摄取增多。使用激素治疗后，PCNSL的FDG-PET高代谢活性可能有降低，放疗后MET-PET的面积和摄取程度均减低，因此PET能用于评估PCNSL的临床疗效。

三、PCNSL的诊断

由于肿瘤形态的多样性，并非所有的PCNSL都具有上述典型的影像学特征，单凭影像学检查容易误诊，因此PCNSL的确诊依赖病理检查。由于PCNSL病例分散，在绝大多数医院属于罕见病例，因而基本不能做到早期确诊，或者被误诊为其他类型肿瘤(多数误诊为肢质瘤)。PCNSL具有弥漫性浸润性之特点，而且多数PCNSL病灶位于大脑深部，用开颅切除的方式获得病理诊断创伤大，容易引起出血、重要神经功能损伤等严重并发症。相对而言，立体定向活检具有创伤小、定位准确、患者恢复快等优点。已经成为确诊PCNSL的常规方法。立体定向活检术的出血率约为4%，病理学检测的阴性率为8%~9%。

目前，海军总医院神经外科采用的定向技术包括框架立体定向引导以及无框架立体定向机器人引导两种方法，使用的影像学引导方法包括MRI图像引导、氢质子磁共振波谱成像(1H-MRS)引导、PET-CT功能成像引导、立体定向引导神经内镜活检等。综合应用多种影像学技术，能够提高PCNSL确诊的阳性率(图1~4)。激素一直被认为是影响立体定向活检阳性率的重要因素，普遍认为可疑PCNCL活检术前不宜使用皮质醇。如果患者此前应用激素，一般要完全停用激素至少2w后才能进行活检，以提高活检的阳性率。

MRI增强扫描显示病灶中心有明显的坏死，术前拟诊为胶质母细胞瘤，立体定向活检确诊为PCNSLA:MRI增强扫描;B:HE染色病理标本;图2.松果体区占位，术前拟诊为松果体生殖细胞瘤，立体定向活检确诊为PCNSL。A:MRI增强扫描;B:病理诊断结果;图3.术前疑似PCNSL，立体定向活检病理确诊为胶质母细胞瘤，A:MRI增强扫描;B:HE染色病理标本;图4.术前疑似PCNSL，立体定向活检病理确诊为间变星形细胞瘤。A，B:MRI增强扫描(冠状位);C:MRI增强扫描(矢状位);D:HE染色病理标本

另外，PCNSL有沿脑脊液(cerebral spinal fluid，CSF)播散的倾向，其中10%~20%的病例表现为明显的脑膜淋巴瘤，几乎所有患者CSF中的蛋白含量均见明显增高，细胞计数也有增高，而糖含量则常降低。CSF细胞学检查曾被认为是术前确诊的主要方法，约15%~31%的患者能通过CSF的检查而获得诊断。此外，在AIDS患者中，PCNSL和EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染有着密切的关系，因此EBVPCR对PCNSL有较高的阳性率，可用于预测其诊断。

四、治疗

PCNSL病程短，进展快，预后差，具有高度致死性。新诊断的PCNSL患者，如未经治疗，中位生存期仅为1.5~3个月。虽然远期存活率与其他类型NHL相比要差，但是经过治疗5年生存期可以达到30%~40%，因此积极治疗能收到良好的临床疗效和社会效益，对于新诊断的PCNSL，应当进行积极治疗。

长期以来，PCNSL缺乏规范的治疗方法，手术切除、全脑外放疗(whole-brain radio therapy，WBRT)以及多种化疗方案都曾用于PCNSL的治疗。WBRT曾经是治疗PCNSL的重要方法，但是Abrey等[17]于2000年首先报道WBRT并不能提高PCNSL患者的总体生存率(overall survival，OS)，此后多项临床试验都将此次试验结果作为疗效评定的参考。2010年，国际原发中枢神经系统淋巴瘤协作组(International PCNSL Collaborative Group，IPCG)通过大规模(共318人完成试验)的3期临床试验，比较大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)治疗后加用WBRT是否能够进一步改善患者预后，结果显示接受WBRT治疗的患者OS没有改善，而无进展生存期(progressione-free survival，PFS)明显延

长，但这部分患者出现神经毒性的比例明显高于未接受WBRT治疗的患者，尤其对于60岁以上患者更明显。

神经认知功能障碍是PCNSL常见的临床表现，而联合放化疗最常见的神经毒性作用就是影响患者的认知功能，因此这在很大程度上会抵消产生的疗效。自从HD-MTX≥1g/m2)被证实能够延长PCNSL患者的生存期，目前多数学者不再主张单独使用WBRT作为PCNSL的初始治疗，而是作为对于化疗不敏感或复发患者的补充治疗方法。

以HD-MTX为基础的化疗是目前治疗PCNSL的标准方案，目前比较得到公认的剂量是為3g/m2，每10~21d使用一次，能够获得较好的临床疗效和高浓度的脑脊液(cerebral spinal fluid，CSF)浓度。另外，国外多中心研究证实缩短MTX使用周期，增加用药次数能提高化疗的效果。例如纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的Shah[19]将MTX的使用周期增加到7次，同时加用利妥昔单抗，结果显示30名受试者完全反应(complete response，CR)提高到78%，2年的OS和PFS分别为67%和57%。

在一项有6个国家24个中心参与的II期临床试验中，79名患者被随机分为MTX单药治疗组和MTX+阿糖胞苷治疗组，在平均30个月的随访期内，分别有12名(32%)和20名(46%)患者存活，说明联合用药的疗效要好于MTX单药治疗，但是血液系统毒性会相应增加，这也是首个有关PCNSL治疗的随机化临床试验。

近年来，多项临床试验显示大剂量化疗(high-dose chemotherapy，HDC)支持下的自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)对进一步改善PCNSL患者临床预后有良好效果，而且不会产生WBRT带来的神经毒性，有望成为一种新的治疗方案。HDC+ASCT最初是用于对放化疗效果不敏感或复发的PCNSL病例，因此在患者的选择上没有统一的标准，但即使如此，采用此方法治疗这类患者的效果也明显好于其他方法。

一项研究中，79名HD-MTX化疗失败的患者接受ASCT治疗，在平均56个月的随访期内，5年预期OS和无事件生存(event-free survival，EFS)率分别为51%和37.8%，对挽救治疗敏感的患者5年预期0S和EFS率分别为62%和43.7%，没有出现明显的神经毒性。Cheng等首次将HDC+HSCT用于新诊断的PCNSL治疗，虽然在诱导阶段仅有14%和86%的患者达到CR和PR，但是干细胞治疗后3年CR为100%，OS为50%，而且患者的神经功能得到明显改善，没有出现神经毒性。

此后的临床试验对诱导方案、骨髓动员和大剂量化疗方案进行探索，近年来，越来越多的学者倾向于使用更高剂量的MTX单药作为诱导方案，因为这种方案引起神经毒性的几率相对较低，反应率较高，从而有更多患者有机会接受HSCT。有两个临床试验采用此方案，3年和5年的OS分别是77%和69%。目前，国际结外淋巴瘤研究组(International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)目前正在开展一项针对新诊断的PCNSL患者的随机化II期临床试验，比较以MTX为基础的化疗联合放疗或ASCT之间的疗效差别。

但是，由于PCNSL病例分散，相关的临床试验往往需要多中心的参与才能取得较大样本，正因为如此，有关PCNSL的最佳临床治疗方案仍无定论，需要更多高质量的临床对照研究。