T细胞淋巴瘤治疗进展如何

一、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)

1. 西达本胺

西达本胺是一种针对HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC10的亚型选择性口服HDACi，被批准用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。本届大会上UCLI西达本胺研究组发表了西达本胺治疗PTCL的最新数据。研究目的是进一步阐明西达本胺治疗复发或难治性PTCL患者的临床效果。703例确诊为PTCL并经过一次全身治疗后病情进展或复发的患者进入研究，而后使用西达本胺单药或联合化疗。疗效评定标准采用国际工作组(IWC)标准。主要终点是总缓解率(ORR)。

462例接受西达本胺单药治疗患者的ORR和疾病控制率(DCR)分别为47.0%和72.7%。241例接受西达本胺联合化疗患者的ORR和DCR分别为60.2%和78.0 %。西达本胺联合化疗较单药在中高危患者分层分析中显示出较大的ORR优势[国际预后指数(IPI)2~3分患者分别占62.3%、47.1 %(P<0.01)，IPI 4~5分患者分别占54.9 %、35.9 %(P<0.05)]，提示西达本胺联合化疗能提高中高危患者的疗效。

大多数不良事件为1~2级。西达本胺单药治疗的最常见3~4级不良事件为血小板减少(11.0%)、中性粒细胞减少(9.7 %)和贫血(6.1 %)。西达本胺联合化疗治疗的最常见3~4级不良事件为血小板减少(27.4 %)、中性粒细胞减少(25.3 %)、贫血(13.3 %)、乏力(10.8%)。这些结果表明，西达本胺对于复发或难治性PTCL患者具有良好的疗效和安全性。下一步的研究方向是西达本胺联合治疗，我国学者在这方面做了有益的探索。

我国徐卫等使用西达本胺联合PCT方案(泼尼松、环磷酰胺、沙利度胺)治疗复发或难治性PTCL，预实验获得了良好的疗效及安全性。其主要研究终点为患者ORR。12例复发或难治性PTCL患者纳入研究，中位年龄52岁。11例患者为Ⅲ~Ⅳ期，9例患者美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≥2分。IPI评分中位数为2分(1~5分)，其中6例患者IPI评分为3~5分。既往化疗次数中位数为2次(1~4次)。

入组前肿瘤状态：10例最近一次化疗疗效为进展(PD)，1例为稳定(SD)，1例为部分缓解(PR)但在自体造血干细胞移植中植入失败。患者接受口服西达本胺联合PCT方案直至疾病进展或不可耐受的不良反应。中位治疗时间为12个月。ORR为83.3%(10/12)，其中完全缓解(CR)5例;SD 1例，PD 2例。4例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)均获得缓解，包括CR 2例和PR 2例。

特别是1例既往自体造血干细胞移植后复发患者治疗3个月后获得PR，并在9个月后获CR。4例非特指型PTCL(PTCL-NOS)患者中3例获CR，2例肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)-Ⅱ分别获PR和SD，1例皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)治疗3个月后获得PR。截至末次随访，中位随访时间13个月(3~18个月)，2例PD，3例因PD死亡。中位总生存(OS)和无进展生存(PFS)尚未达到。最常见的3~4级不良事件为粒细胞缺乏(22%)、贫血(20%)、血小板减少(16%)。另外，1例受试者出现EB病毒(EBV)再激活。因样本量较小，该方案的疗效需进一步研究。

2. 罗米地辛(romidepsin)

来自美国哥伦比亚大学的学者使用罗米地辛联合普拉曲沙(pralatrexate)治疗复发或难治性PTCL患者。在这个3+3剂量递增的Ⅰ期研究中，罗米地辛的剂量由10 mg/m2逐渐增加到25 mg/m2;普拉曲沙的剂量由12 mg/m2增加到14 mg/m2。采用3个给药时间方案，即第1、8、15天，28 d为1个疗程;第1、8天，21 d为1个疗程;第1、15天，28 d为1个疗程。主要目的是探讨药物最大耐受剂量(MDT)和剂量限制性毒性(DLT)，次要目的是患者ORR、PFS和缓解持续时间。

对29例患者进行了安全性评价，在普拉曲沙15 mg/m2+罗米地辛14 mg/m2剂量组中，不同给药时间组共出现了5例DLT，均为4级血液学不良反应。在普拉曲沙20 mg/m2+罗米地辛12 mg/m2剂量组(第1、8天，21 d为1个疗程)中2例出现3级口腔黏膜炎，1例出现4级败血症。当采用第1、15天，28d为1个疗程给药方案时，所有剂量组均未出现DLT。

对23例患者进行了有效性评价，14例患者ORR为71%。患者中位OS和PFS分别为12.8、4.4个月。研究表明，罗米地辛联合普拉曲沙治疗PTCL的疗效及耐受性均较好，多中心Ⅱ期临床研究目前正在进行中。另外，罗米地辛联合CHOEP21，之后行自体(CR患者)或异基因(PR患者)造血干细胞移植的临床研究正在进行中，结果值得期待。

临床前研究发现去甲基化药物与HDACi有协同作用。在阿扎胞苷联合罗米地辛治疗复发难治恶性淋巴瘤的Ⅰ期研究中，T细胞淋巴瘤组取得了令人鼓舞的疗效。AZA联合罗米地辛治疗复发难治T细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究正在招募患者，结果值得期待。

二、结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)初始联合化疗

目前ENKTL一线推荐治疗方案中均包含L-门冬酰胺酶。吉西他滨也是有效治疗ENKTL的药物。我国学者尝试以这两种药物为基础的联合化疗方案治疗初诊ENKTL，获得了非常好的疗效。

1. GAD-M方案

我国李志铭教授在大会上报告了甲氨蝶呤联合吉西他滨、培门冬酶和地塞米松(GAD-M方案)治疗新诊断ENKTL患者的Ⅱ期临床研究结果。41例新诊断的Ⅰ~Ⅳ期、18~80岁、ECOG评分0~3分的患者被纳入研究。Ⅰ~Ⅱ期患者先给予2~4个疗程GAD-M方案治疗，之后序贯扩大侵犯野放疗(EIFRT)，再给予2~4个疗程GAD-M方案治疗。而Ⅲ~Ⅳ期患者给予6个疗程GAD-M方案治疗。

研究的主要目的是探讨6个疗程后的ORR，次要目的是探讨3年的PFS、OS及不良反应。对36例患者进行了疗效评价，2个疗程后全部患者和Ⅰ~Ⅱ期患者的ORR分别为94.4%和100%，CR率分别为50.0%和54.8%。6个疗程后全部患者和Ⅰ~Ⅱ期患者ORR分别为94.4%和100%，但CR率分别提高到83.3%和90.3%。

中位随访23.3个月，3年PFS和OS率分别为72.1%和76.3%。Ⅰ~Ⅱ期患者3年PFS和OS率分别为77.3%和79.3%。最常见的血液学毒性为3~4级贫血(52.8%)，而最常见的非血液学毒性是低蛋白血症(100%)、氨基转移酶升高(88.9%)和胆红素升高(52.8%)。1~2级不良反应在治疗期间比较常见，但3~4级非常少见。1例患者死于治疗相关不良反应。该研究证实GAD-M方案治疗新诊断的ENKTL可获得很高的ORR，特别是在Ⅰ~Ⅱ期患者中可获得更高的有效率。

2. GLIDE方案

四川大学华西医院的研究者发表了GLIDE方案联合自体干细胞移植治疗初发Ⅳ期及复发ENKTL的多中心研究结果。60例患者入组，其中初发Ⅳ期患者49例，复发11例。入组时患者中位年龄38岁，中位随访13.4个月。患者每月接受一次GLIDE方案化疗，每2个周期行一次PET-CT评估。患者达CR后行自体干细胞移植或继续GLIDE方案治疗至总疗程数达6次。未缓解患者继续GLIDE方案化疗至总疗程数达6次。57例患者完成该方案治疗，其中21例进行了自体干细胞移植。

ORR为81.4%，CR率为69.5%，其中早期CR(2个周期后获得CR)率为57.6%。预估所有患者和移植患者的5年OS和PFS率分别为68.7%和54.0%、79.6%和85.2%。常见不良反应为骨髓抑制，4级中性粒细胞减少、血小板减少及贫血的发生率分别为46.6%、28.6%及5.3%。最常见非血液系统不良反应为中性粒细胞减少所致发热，其余不良反应均为轻度并可控制。2例患者因败血症死亡。提示GLIDE方案在初发Ⅳ期及复发ENKTL患者中为自体干细胞移植前的有效方案，可减少复发并延长患者生存期，但需注意治疗相关不良反应。

3. 调整剂量的P-GDP方案

我国武汉的研究者发表了调整剂量的P-GDP方案治疗初诊ENKTL患者的研究结果。对37例患者进行了回顾性分析，中位年龄42岁，所有患者接受了1~9个疗程的P-GDP方案治疗，中位疗程数为3个。P-GDP方案组成：长效门冬酰胺酶2 500 U/m2肌肉注射，第4天;吉西他滨850 mg/m2，第1、8天;顺铂20 mg/m2，第1天至第3天;地塞米松40 mg/d，第1天至第4天。

结果显示，ORR为83.8%(31/37)，30例获CR，1例获PR。中位随访23个月，18个月PFS和OS率分别为83.6%和83.7%。Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期患者18个月PFS率分别为92.1%和60.0%。3~4级中性粒细胞减少、血小板减少和低纤维蛋白原血症发生率分别为51.3%、48.6%和29.7%，未出现治疗相关性死亡。该方案的有效性和安全性需要进一步的前瞻性、大样本研究来证实。

三、新药

1. 来那度胺

本届大会上，美国的研究者报道了来那度胺联合CHOEP方案治疗初治PTCL的Ⅰ、Ⅱ期研究结果。新诊断的PTCL患者给予标准CHOEP方案联合三种不同剂量来那度胺：10、15和20 mg/d，第1天至第10天，21 d为1个疗程。完成6个疗程的患者给予来那度胺10 mg/d的维持治疗或造血干细胞移植。Ⅰ期研究显示，来那度胺联合CHOEP方案的血液学毒性超出预期，确定来那度胺的最大耐受剂量为10 mg/d。Ⅱ期评价有效性的研究正在进行中。

2. PI3K抑制剂

PI3K的δ和γ结构域在T细胞淋巴瘤的发生、发展中发挥着不同的作用。RP6530是PI3Kδ/γ双重抑制剂。在本届大会上美国研究者发表了一项RP6530治疗复发难治T细胞淋巴瘤的Ⅰ期研究结果。19例T细胞淋巴瘤患者(9例PTCL，10例CTCL)，分为4个剂量组：200 mg 2次/d(4例)，400 mg 2次/d(4例)，800 mg 2次/d(空腹,5例)和800 mg 2次/d(餐后,6例)。

200 mg 2次/d组、400 mg 2次/d组和800 mg 2次/d(空腹)组没有观察到DLT。在800 mg 2次/d(餐后)组出现了6例DLT。因此MDT确定为空腹使用800 mg 2次/d。ORR为36%，另外有6例(43%)患者为SD。良好的安全性和有效性结果支持进一步评价RP6530在PTCL患者中的应用。另外，体外研究发现PI3K抑制剂copanlisib(抑制PI3K-δ和PI3K-α)与bcl-2抑制剂venetoclax和CDK4/CDK6抑制剂具有协同抗T细胞淋巴瘤作用。

3. 法尼基转移酶抑制剂

tipifarnib是选择性法尼基转移酶抑制剂。早期研究发现tipifarnib治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤耐受性良好，有效率为41%。本届大会上报道了tipifarnib治疗复发难治PTCL患者的Ⅱ期研究结果。截至2017年5月，18例患者接受tipifarnib的治疗(每28 d的第1天至第7天和第15天至第21天给予600 mg 2次/d口服)。研究的主要目的是ORR。

常见的治疗相关不良反应(≥3级)为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少(61%)、贫血(39%)和血小板减少(39%)。3例患者获得PR，3例患者SD超过6个月。用二代测序分析了16例患者的肿瘤组织，发现CXCL12 3'UTR单核苷酸变异发生率高，使CXCL12表达下降，易导致疾病进展。而具有野生型3'UTR CXCL12的患者均从tipifarnib治疗中受益。

本届大会期间UCLI-ICML联合论坛的成功举办，让全世界淋巴瘤领域的专家、学者了解了中国在T细胞淋巴瘤，特别是NK/T细胞淋巴瘤研究方面所做的工作和取得的成果。随着研究及交流的不断深入，相信我国淋巴瘤诊治水平必定能够不断提升，同时会促进全世界淋巴瘤研究领域的共同进步。